Semaglutida frente a tirzepatida y retatrutida: comparación de la investigación

Comparación rápida

La semaglutida es un agonista selectivo del receptor GLP-1 desarrollado por Novo Nordisk con una semivida de aproximadamente siete días. La tirzepatida es un agonista dual de los receptores GLP-1 y GIP de Eli Lilly con una semivida de aproximadamente cinco días. La retatrutida es un agonista triple de los receptores GLP-1, GIP y glucagón de Eli Lilly con una semivida de aproximadamente seis días. Los tres se estudiaron como inyecciones subcutáneas semanales en los ensayos clínicos.

Las dosis máximas estudiadas en investigación sobre obesidad fueron 2,4 mg para la semaglutida, 15 mg para la tirzepatida y 12 mg para la retatrutida. La semaglutida y la tirzepatida cuentan con autorización de comercialización para el control del peso. La retatrutida sigue en fase 3 y no está aprobada.

Qué es la semaglutida

La semaglutida es un análogo sintético del péptido similar al glucagón tipo 1 desarrollado por Novo Nordisk. Comparte un 94% de homología estructural con el GLP-1 humano nativo y presenta dos modificaciones clave: una sustitución de aminoácido en la posición 8 que confiere resistencia a la degradación por dipeptidil peptidasa-4 y una cadena de diácido graso C-18 que permite la unión a la albúmina y prolonga la semivida plasmática hasta unos siete días.

La semaglutida se autorizó primero para la diabetes tipo 2 en 2017 y después para el control crónico del peso en 2021 con una dosis semanal más alta. Sigue siendo el compuesto basado en incretinas más estudiado, con una literatura indexada amplia y una base de datos de práctica real en varios países.

Qué es la tirzepatida

La tirzepatida es un péptido sintético diseñado por Eli Lilly para activar dos receptores de incretinas a la vez: el receptor GLP-1 y el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa. Parte de la secuencia nativa del GIP con modificaciones que le confieren afinidad por el receptor GLP-1 y fue el primer agonista dual autorizado de su clase.

La molécula incorpora un resto de diácido graso C-20 para la unión a la albúmina, lo que le da una semivida de aproximadamente cinco días. Se autorizó para la diabetes tipo 2 en 2022 y para el control crónico del peso en 2023. La lógica del agonismo dual es que la activación del receptor GIP complementa la señalización GLP-1 con efectos adicionales sobre el metabolismo del tejido adiposo y el gasto energético, lo que podría explicar la mayor reducción de peso notificada frente al agonismo GLP-1 aislado.

Qué es la retatrutida

La retatrutida (LY3437943) es un agonista triple de molécula única desarrollado por Eli Lilly que activa los receptores GLP-1, GIP y glucagón. En modelos preclínicos se observó que la señalización del glucagón favorece la oxidación hepática de lípidos y aumenta el gasto energético, lo que podría contribuir a una mayor reducción de masa grasa que el agonismo GLP-1 y GIP por sí solo.

El compuesto es un péptido de 39 aminoácidos con una semivida de aproximadamente seis días. En 2026 no tiene autorización de comercialización y sigue en investigación. Los resultados de fase 2 se publicaron en 2023 y los datos preliminares de fase 3 del ensayo TRIUMPH-1 se anunciaron en mayo de 2026, a la espera todavía de publicación revisada por pares. Nuestra visión general de la investigación sobre retatrutida analiza el compuesto por separado.

Mecanismo de acción en tres generaciones

Los tres compuestos pueden leerse como generaciones sucesivas de farmacología basada en incretinas, cada una con un perfil de receptores más amplio.

Los tres activan el receptor GLP-1, que interviene en la señalización del apetito por vías hipotalámicas, retrasa el vaciado gástrico y potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa. En modelos preclínicos se observó que la activación del receptor GLP-1 reduce la ingesta de alimentos por vías centrales y periféricas.

La incorporación del agonismo del receptor GIP en la tirzepatida y la retatrutida añade efectos sobre el tejido adiposo que la señalización GLP-1 no produce por sí sola. En modelos animales se observó que la activación del receptor GIP influye en el metabolismo lipídico del tejido adiposo blanco e interactúa con la capacidad termogénica del tejido adiposo pardo. El receptor GIP también se expresa en el sistema nervioso central, donde podría contribuir a la regulación del apetito por mecanismos distintos de los del GLP-1.

La retatrutida activa además el receptor de glucagón. En investigación preclínica se observó que la activación del receptor de glucagón aumenta la oxidación hepática de lípidos, eleva el gasto energético en reposo y favorece el catabolismo de aminoácidos. Esa actividad también plantea una preocupación teórica sobre la producción hepática de glucosa que, en el trabajo publicado, parece contrarrestada por la actividad simultánea GLP-1 y GIP del diseño de agonista triple.

Resumen de activación de receptores

• Semaglutida: solo el receptor GLP-1. Señalización del apetito y cambios modestos en el gasto energético.
• Tirzepatida: receptores GLP-1 y GIP. Añade efectos sobre el tejido adiposo y cambios moderados en el gasto energético.
• Retatrutida: receptores GLP-1, GIP y glucagón. Añade oxidación hepática de lípidos y los cambios más marcados en el gasto energético notificados en esta clase.

Resultados clínicos comparados

En el ensayo STEP 1 se aleatorizó a 1.961 adultos con obesidad o sobrepeso sin diabetes a semaglutida 2,4 mg semanales o placebo. A las 68 semanas el grupo de semaglutida mostró una reducción media de peso corporal del 14,9% frente al 2,4% con placebo, y el 32% de los participantes alcanzó una reducción del 20% o más. El ensayo STEP 5 notificó alrededor del 15,2% de reducción mantenida a dos años.

El ensayo SURMOUNT-1 incluyó a 2.539 adultos con obesidad o sobrepeso sin diabetes. A las 72 semanas, la tirzepatida de 15 mg produjo una reducción media del 20,9%, y del 22,5% en la población que completó el estudio, frente al 3,1% con placebo. Entre quienes completaron el estudio, el 55% alcanzó un 20% o más y el 36% un 25% o más. SURMOUNT-4 notificó que el tratamiento continuado mantuvo la reducción, mientras que los participantes que pasaron a placebo recuperaron una parte significativa.

En el ensayo de fase 2 publicado en 2023, 338 adultos con obesidad recibieron retatrutida en dosis de hasta 12 mg. A las 48 semanas, el grupo de 12 mg mostró una reducción media del 24,2%, y el 26% de los participantes perdió más del 30% del peso corporal. Los resultados preliminares del ensayo de fase 3 TRIUMPH-1, anunciados en mayo de 2026, notificaron una reducción media del 28,3% a las 80 semanas con la dosis de 12 mg, que aumentó al 30,3% a las 104 semanas, con un 45,3% de participantes que alcanzaron un 30% o más a las 80 semanas.

Comparaciones directas e indirectas

Ningún ensayo aleatorizado ha comparado los tres compuestos. Sí existen varias comparaciones indirectas.

Un estudio de cohortes retrospectivo en la práctica real de Rodriguez y colaboradores (2024) comparó semaglutida y tirzepatida en adultos con sobrepeso u obesidad sin diabetes. Tras ajustar por factores de confusión, la tirzepatida se asoció con una reducción de peso significativamente mayor en los mismos puntos temporales.

Un metanálisis en red bayesiano de Sinha y Ghosal (2025) sobre 19 ensayos aleatorizados y 29.506 participantes comparó agonistas del receptor GLP-1, agonistas duales y retatrutida. La retatrutida y los agonistas duales notificaron una reducción media equivalente de 11,0 kg, por delante de los agonistas del receptor GLP-1 con 9,0 kg. La retatrutida destacó en los umbrales de respuesta, con una odds ratio de 54,6 para alcanzar una reducción del 15% o más frente a 16,4 de los agonistas duales y 9,0 de los agonistas del receptor GLP-1.

Resultados cardiovasculares

La semaglutida es la única de las tres con datos cardiovasculares finalizados. El ensayo SELECT, con 17.604 participantes, notificó una reducción del 20% de los eventos cardiovasculares adversos mayores en adultos con enfermedad cardiovascular previa y sobrepeso u obesidad, sin diabetes.

Los resultados cardiovasculares de la tirzepatida se están recogiendo en el ensayo en curso SURPASS-CVOT, mientras que los datos intermedios del programa SUMMIT documentaron un remodelado inverso del ventrículo izquierdo en participantes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada relacionada con la obesidad.

No se ha completado ningún ensayo de resultados cardiovasculares con retatrutida, aunque el ensayo TRIUMPH-Outcomes está en marcha.

Señales de seguridad comparadas

Los tres compuestos comparten un perfil de eventos adversos gastrointestinales propio de la clase, derivado sobre todo del agonismo del receptor GLP-1. Se observó que la frecuencia y la gravedad acompañan a la dosis y al número de receptores activados.

En los ensayos pivotales se notificaron náuseas en el 44,2% de los participantes con semaglutida 2,4 mg, en el 24,6% al 31,0% con tirzepatida 15 mg y en el 28,6% al 42,4% con retatrutida 12 mg. La diarrea se notificó en el 31,5%, el 17,0% al 23,0% y el 25,2% al 34,1% respectivamente. Los vómitos se notificaron en el 24,8%, el 9,0% al 13,0% y el 10,6% al 25,3%. La interrupción por eventos adversos fue de aproximadamente el 7% con semaglutida, del 4,3% al 7,1% con tirzepatida y del 4,1% al 11,3% con retatrutida según la dosis.

La semaglutida cuenta con el registro de seguridad a largo plazo más amplio, con eventos biliares notificados por encima de las tasas de placebo en el programa STEP. La tirzepatida mostró un perfil gastrointestinal por lo general más leve. La retatrutida mostró además una señal de disestesia en el 20,9% de los participantes con la dosis de 12 mg, junto con aumentos de la frecuencia cardíaca atribuidos al componente de glucagón.

Consideraciones prácticas para la investigación

En septiembre de 2026, la semaglutida y la tirzepatida están autorizadas para el control del peso por la FDA y la EMA, mientras que la retatrutida sigue en fase 3. El material de grado investigación se suministra liofilizado y documentado con un informe de lote; la guía para leer un COA de péptidos explica cómo comprobar identidad, pureza y contenido peptídico.

Los tres se conservan refrigerados entre 2 y 8 grados Celsius antes de su uso y protegidos de la luz, tal y como describe la guía de conservación. La reconstitución con agua bacteriostática sigue la rutina de la guía de reconstitución: dejar que el vial alcance la temperatura ambiente, dirigir el chorro a la pared del vial, remover en lugar de agitar y conservar después la preparación refrigerada evitando ciclos repetidos de congelación y descongelación. Los datos de estabilidad publicados sobre la retatrutida son limitados, por lo que se aplica la manipulación general de péptidos.

Las cuestiones de aprovisionamiento en Europa, desde el envío desde la UE hasta la documentación de lote y la aduana, se tratan en la lista de verificación para compradores europeos.

Cómo elegir un compuesto para investigar

La semaglutida encaja en investigaciones centradas en la farmacología bien caracterizada del receptor GLP-1, los resultados cardiovasculares, la seguridad a largo plazo o la efectividad en la práctica real. Es la referencia con la que se comparan los agentes más nuevos.

La tirzepatida encaja en investigaciones centradas en el agonismo dual de incretinas, los efectos combinados de la coactivación GLP-1 y GIP o las variables de composición corporal. Notificó una mayor reducción de peso que la semaglutida tanto en entornos controlados como en la práctica real, con un perfil gastrointestinal comparable o más leve.

La retatrutida encaja en investigaciones centradas en el agonismo multirreceptor, el efecto metabólico de la activación del receptor de glucagón junto a la señalización de incretinas o las variables de reducción máxima de peso. Su base de evidencia es la menos madura de las tres y sus señales de disestesia y frecuencia cardíaca requieren una caracterización adicional.

Uso exclusivo para investigación

Los compuestos tratados aquí y suministrados por Vitality Peps son exclusivamente para investigación de laboratorio in vitro. No son medicamentos, no son suplementos y no son aptos para consumo humano ni veterinario. Nada de lo anterior es una pauta de dosificación ni una recomendación de uso en humanos, y todos los compuestos quedan sujetos a la normativa de tu jurisdicción.