Semaglutide versus tirzepatide en retatrutide: een onderzoeksvergelijking

Snelle vergelijking

Semaglutide is een selectieve GLP-1-receptoragonist van Novo Nordisk met een halfwaardetijd van ongeveer zeven dagen. Tirzepatide is een duale GLP-1- en GIP-receptoragonist van Eli Lilly met een halfwaardetijd van ongeveer vijf dagen. Retatrutide is een drievoudige agonist van de GLP-1-, GIP- en glucagonreceptor van Eli Lilly met een halfwaardetijd van ongeveer zes dagen. Alle drie werden in klinische studies onderzocht als wekelijkse subcutane injectie.

De hoogst onderzochte doseringen in obesitasonderzoek waren 2,4 mg voor semaglutide, 15 mg voor tirzepatide en 12 mg voor retatrutide. Semaglutide en tirzepatide hebben een handelsvergunning voor gewichtsbeheersing. Retatrutide zit nog in fase 3 en is niet goedgekeurd.

Wat semaglutide is

Semaglutide is een synthetische analoog van glucagonachtig peptide-1, ontwikkeld door Novo Nordisk. Het deelt 94% structurele homologie met het natieve menselijke GLP-1 en kent twee belangrijke aanpassingen: een aminozuursubstitutie op positie 8 die bescherming biedt tegen afbraak door dipeptidylpeptidase-4, en een C-18-vetdiazuurketen die binding aan albumine mogelijk maakt en de halfwaardetijd in plasma verlengt tot ongeveer zeven dagen.

Semaglutide werd eerst in 2017 geregistreerd voor diabetes type 2 en daarna in 2021 voor chronische gewichtsbeheersing met een hogere weekdosis. Het blijft de meest onderzochte op incretine gebaseerde verbinding, met een uitgebreide geïndexeerde literatuur en praktijkgegevens uit meerdere landen.

Wat tirzepatide is

Tirzepatide is een synthetisch peptide dat Eli Lilly heeft ontworpen om twee incretinereceptoren tegelijk te activeren: de GLP-1-receptor en de receptor van het glucoseafhankelijke insulinotrope polypeptide. Het is gebaseerd op de natieve GIP-sequentie met aanpassingen die affiniteit voor de GLP-1-receptor geven, en het was de eerste geregistreerde duale agonist in zijn klasse.

Het molecuul draagt een C-20-vetdiazuurgroep voor binding aan albumine, wat een halfwaardetijd van ongeveer vijf dagen oplevert. Het werd in 2022 geregistreerd voor diabetes type 2 en in 2023 voor chronische gewichtsbeheersing. De gedachte achter duaal agonisme is dat activatie van de GIP-receptor de GLP-1-signalering aanvult met extra effecten op het metabolisme van vetweefsel en op het energieverbruik, wat de grotere gerapporteerde gewichtsreductie ten opzichte van GLP-1-agonisme alleen kan verklaren.

Wat retatrutide is

Retatrutide (LY3437943) is een drievoudige agonist in één molecuul, ontwikkeld door Eli Lilly, die de GLP-1-, GIP- en glucagonreceptor activeert. In preklinische modellen werd waargenomen dat glucagonsignalering de oxidatie van lipiden in de lever bevordert en het energieverbruik verhoogt, wat kan bijdragen aan een grotere afname van vetmassa dan GLP-1- en GIP-agonisme alleen.

De verbinding is een peptide van 39 aminozuren met een halfwaardetijd van ongeveer zes dagen. In 2026 heeft het geen handelsvergunning en is het nog in onderzoek. Fase 2-resultaten werden in 2023 gepubliceerd en voorlopige fase 3-gegevens uit de TRIUMPH-1-studie werden in mei 2026 aangekondigd, met publicatie na peer review die nog volgt. Ons overzicht van het retatrutide-onderzoek behandelt de verbinding apart.

Werkingsmechanisme in drie generaties

De drie verbindingen zijn te lezen als opeenvolgende generaties van op incretine gebaseerde farmacologie, elk met een breder receptorprofiel.

Alle drie activeren de GLP-1-receptor, die via hypothalame routes betrokken is bij eetlustsignalering, de maaglediging vertraagt en de glucoseafhankelijke insulineafgifte versterkt. In preklinische modellen werd waargenomen dat activatie van de GLP-1-receptor de voedselinname verlaagt via zowel centrale als perifere routes.

De toevoeging van GIP-receptoragonisme in tirzepatide en retatrutide brengt effecten op vetweefsel met zich mee die GLP-1-signalering alleen niet geeft. In diermodellen werd waargenomen dat activatie van de GIP-receptor het lipidenmetabolisme in wit vetweefsel beïnvloedt en samenhangt met de thermogene capaciteit van bruin vetweefsel. De GIP-receptor komt ook tot expressie in het centrale zenuwstelsel, waar hij via andere mechanismen dan GLP-1 aan eetlustregulatie kan bijdragen.

Retatrutide activeert daarnaast de glucagonreceptor. In preklinisch onderzoek werd waargenomen dat activatie van de glucagonreceptor de oxidatie van lipiden in de lever verhoogt, het rustenergieverbruik verhoogt en de afbraak van aminozuren bevordert. Die activiteit brengt ook een theoretisch aandachtspunt rond hepatische glucoseafgifte mee, dat in het gepubliceerde werk lijkt te worden gecompenseerd door de gelijktijdige GLP-1- en GIP-activiteit van het drievoudige ontwerp.

Samenvatting van receptoractivatie

• Semaglutide: alleen de GLP-1-receptor. Eetlustsignalering en bescheiden veranderingen in energieverbruik.
• Tirzepatide: GLP-1- en GIP-receptor. Voegt effecten op vetweefsel en matige veranderingen in energieverbruik toe.
• Retatrutide: GLP-1-, GIP- en glucagonreceptor. Voegt oxidatie van lipiden in de lever toe en de meest uitgesproken veranderingen in energieverbruik binnen deze klasse.

Klinische bevindingen vergeleken

In de STEP 1-studie werden 1.961 volwassenen met obesitas of overgewicht zonder diabetes gerandomiseerd naar semaglutide 2,4 mg per week of placebo. Na 68 weken liet de semaglutidegroep een gemiddelde gewichtsreductie van 14,9% zien tegenover 2,4% met placebo, en bereikte 32% van de deelnemers een reductie van 20% of meer. De STEP 5-studie rapporteerde na twee jaar een behouden reductie van ongeveer 15,2%.

De SURMOUNT-1-studie includeerde 2.539 volwassenen met obesitas of overgewicht zonder diabetes. Na 72 weken gaf tirzepatide 15 mg een gemiddelde reductie van 20,9%, en 22,5% in de groep die de studie afmaakte, tegenover 3,1% met placebo. Van wie de studie afmaakte bereikte 55% een reductie van 20% of meer en 36% van 25% of meer. SURMOUNT-4 rapporteerde dat voortgezette behandeling de reductie behield, terwijl deelnemers die op placebo overgingen een aanzienlijk deel weer aankwamen.

In de fase 2-studie uit 2023 kregen 338 volwassenen met obesitas retatrutide in doseringen tot 12 mg. Na 48 weken liet de groep van 12 mg een gemiddelde reductie van 24,2% zien, waarbij 26% van de deelnemers meer dan 30% van het lichaamsgewicht verloor. Voorlopige resultaten van de fase 3-studie TRIUMPH-1, aangekondigd in mei 2026, meldden een gemiddelde reductie van 28,3% na 80 weken bij de dosis van 12 mg, oplopend tot 30,3% na 104 weken, waarbij 45,3% van de deelnemers na 80 weken 30% of meer bereikte.

Directe en indirecte vergelijkingen

Geen enkele gerandomiseerde studie heeft alle drie de verbindingen vergeleken. Er zijn wel enkele indirecte vergelijkingen.

Een retrospectief cohortonderzoek in de praktijk van Rodriguez en collega's (2024) vergeleek semaglutide en tirzepatide bij volwassenen met overgewicht of obesitas zonder diabetes. Na correctie voor verstorende factoren hing tirzepatide samen met een significant grotere gewichtsreductie op dezelfde meetmomenten.

Een Bayesiaanse netwerkmeta-analyse van Sinha en Ghosal (2025) over 19 gerandomiseerde studies en 29.506 deelnemers vergeleek GLP-1-receptoragonisten, duale agonisten en retatrutide. Retatrutide en duale agonisten rapporteerden een gelijke gemiddelde reductie van 11,0 kg, vóór GLP-1-receptoragonisten met 9,0 kg. Retatrutide viel op bij drempeluitkomsten, met een oddsratio van 54,6 voor een reductie van 15% of meer tegenover 16,4 voor duale agonisten en 9,0 voor GLP-1-receptoragonisten.

Cardiovasculaire uitkomsten

Semaglutide is de enige van de drie met afgeronde cardiovasculaire uitkomsten. De SELECT-studie, met 17.604 deelnemers, rapporteerde 20% minder ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen bij volwassenen met bestaande hart- en vaatziekten en overgewicht of obesitas, zonder diabetes.

Cardiovasculaire uitkomsten voor tirzepatide worden verzameld in de lopende SURPASS-CVOT-studie, terwijl tussentijdse gegevens uit het SUMMIT-programma omgekeerde remodellering van de linkerventrikel documenteerden bij deelnemers met aan obesitas gerelateerd hartfalen met behouden ejectiefractie.

Voor retatrutide is nog geen cardiovasculaire uitkomstenstudie afgerond, al loopt de TRIUMPH-Outcomes-studie.

Veiligheidssignalen vergeleken

Alle drie de verbindingen delen een klassebreed profiel van maag-darmbijwerkingen dat vooral voortkomt uit agonisme van de GLP-1-receptor. Frequentie en ernst bleken samen te hangen met de dosis en met het aantal geactiveerde receptoren.

In de registratiestudies werd misselijkheid gemeld bij 44,2% van de deelnemers op semaglutide 2,4 mg, bij 24,6% tot 31,0% op tirzepatide 15 mg en bij 28,6% tot 42,4% op retatrutide 12 mg. Diarree werd gemeld bij respectievelijk 31,5%, 17,0% tot 23,0% en 25,2% tot 34,1%. Braken werd gemeld bij 24,8%, 9,0% tot 13,0% en 10,6% tot 25,3%. Stoppen vanwege bijwerkingen kwam voor bij ongeveer 7% voor semaglutide, 4,3% tot 7,1% voor tirzepatide en 4,1% tot 11,3% voor retatrutide, afhankelijk van de dosis.

Semaglutide heeft het uitgebreidste veiligheidsdossier op lange termijn, met galblaasgerelateerde voorvallen boven de placebopercentages in het STEP-programma. Tirzepatide liet een doorgaans milder maag-darmprofiel zien. Retatrutide liet daarnaast een dysesthesiesignaal zien bij 20,9% van de deelnemers bij de dosis van 12 mg, samen met een hogere hartslag die aan het glucagoncomponent werd toegeschreven.

Praktische overwegingen voor onderzoek

In september 2026 zijn semaglutide en tirzepatide door de FDA en de EMA geregistreerd voor gewichtsbeheersing, terwijl retatrutide nog in fase 3 zit. Materiaal van onderzoekskwaliteit wordt gelyofiliseerd geleverd met een batchrapport; de gids over het lezen van een peptide-COA legt uit hoe je identiteit, zuiverheid en peptidegehalte controleert.

Alle drie worden vóór gebruik gekoeld bewaard bij 2 tot 8 graden Celsius en beschermd tegen licht, zoals beschreven in de bewaargids. Reconstitutie met bacteriostatisch water volgt de routine uit de reconstitutiegids: laat de flacon op kamertemperatuur komen, richt de straal tegen de wand van de flacon, zwenk in plaats van schudden en bewaar de bereiding daarna gekoeld zonder herhaalde vries- en dooicycli. Gepubliceerde stabiliteitsgegevens voor retatrutide zijn beperkt, dus geldt de algemene omgang met peptiden.

Vragen over inkoop in Europa, van verzending binnen de EU tot batchdocumentatie en douane, komen aan bod in de checklist voor Europese kopers.

Een verbinding kiezen voor onderzoek

Semaglutide past bij onderzoek naar goed gekarakteriseerde farmacologie van de GLP-1-receptor, cardiovasculaire uitkomsten, veiligheid op lange termijn of effectiviteit in de praktijk. Het is de maatstaf waarmee nieuwere middelen worden vergeleken.

Tirzepatide past bij onderzoek naar duaal incretine-agonisme, de gecombineerde effecten van gelijktijdige GLP-1- en GIP-activatie of uitkomstmaten voor lichaamssamenstelling. Het rapporteerde zowel in gecontroleerde als in praktijksituaties een grotere gewichtsreductie dan semaglutide, met een vergelijkbaar of milder maag-darmprofiel.

Retatrutide past bij onderzoek naar agonisme op meerdere receptoren, het metabole effect van activatie van de glucagonreceptor naast incretinesignalering of uitkomstmaten voor maximale gewichtsreductie. De bewijsbasis is de minst rijpe van de drie en de signalen rond dysesthesie en hartslag vragen om nadere karakterisering.

Uitsluitend voor onderzoek

De hier besproken verbindingen die Vitality Peps levert, zijn uitsluitend bestemd voor in-vitrolaboratoriumonderzoek. Het zijn geen geneesmiddelen, geen supplementen en ze zijn niet voor menselijke of veterinaire consumptie. Niets van het bovenstaande is doseringsadvies of een aanbeveling voor gebruik bij mensen, en alle verbindingen vallen onder de regelgeving van jouw rechtsgebied.